GENERALITÀ
I Coxsackie virus(dal nome della città in cui furono isolati la prima volta nel 1948) sono piccoli virus a RNA (Ribovirus) che appartengono alla famiglia dei Picornaviridae e al genere degli Enterovirus. Sono stati isolati casualmente da materiali fecali in corso della campagna antipoliomielitica.
CARATTERISTICHE DEL VIRIONE
Morfologia: sono virus sprovvisti di peplos, ma dotati di un capside isometrico (eicosaedrico) di 28-30 nm.
Genoma: è costituito da una molecola di RNA monocatenario di senso positivo infettante di circa 7-8 kb, che codifica per quattro proteine strutturali principali.
Antigeni: Ci sono almeno 29 differenti tipi immunologici di Coxsackievirus (23 nel gruppo A e 6 nel gruppo B).
PATOGENESI E PATOLOGIA
Clinica: il virus si diffonde principalmente per contatto diretto oro-fecale, e per contatto con goccioline di saliva provenienti dalle vie respiratorie di persone infette. E’ possibile anche il contagio tramite il contatto con alimenti freschi (verdura) contaminati da feci o da espettorato o per contatto con il fluido delle bolle cutanee.
Il periodo di incubazione per la maggior parte delle infezioni da Coxsakie è di circa 2-8 giorni,fatta eccezione per la Pleurodinia (4 giorni) e per la sindrome mani-piedi e bocca (4-6 giorni).
La durata dell’infezione è varia e dipende dal tipo specifico del virus. Per un Coxsackie semplice la febbre, senza altri sintomi, può scomparire nel giro 24 ore, sebbene in media la febbre duri generalmente 3 o 4 giorni. Nei casi di Pleurodinia la febbre e il dolore muscolare duri generalmente 1-6 giorni , mentre nella faringite vescicolare i sintomi durano circa 3-6 giorni.
Nelle cellule suscettibili il virus innesca il proprio ciclo replcativo deviando la sintesi proteica cellulare verso la produzione di proteine virali. Circa 5 ore dopo l’infezione la maggior parte delle proteine prodotte dalla cellula infettata dal virus sono codificate dal genoma virale.
L’infezione da Coxsackie virus è responsabile di tutta una serie di patologie più o meno gravi tra cui:
Malattie neurologiche: sono causate dal gruppo B e parte del gruppo A (A7 e A9). I sintomi sono: febbre, malessere, cefalee, crampi addominali; la malattia può progredire verso una leggera debolezza muscolare che però guarisce senza l’incorrere della paresi tipica della poliomielite.
Malattie della cute e della mucosa: Faringite vescicolare: è causata dal gruppo A e consiste in una grave faringite febbrile, accompagnata da vomito e crampi addominali. E’ caratterizzata dalla presenza di vescicole giallastre nelle fauci che poi si trasformano in ulcere dolenti. La guarigione è spontanea. Malattia di mani-piedi e bocca: è causata dal gruppo A (A16, A5, A10) ed è caratterizzata da ulcerazioni faringee e vescicole cutanee sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi, che possono poi anche estendersi ad altri distretti cutanei. (Il fluido che fuoriesce dalle vescicole può essere usato per isolare il virus).
Malattie cardiache e muscolari: Mialgia epidemica (o Pleurodinia epidemica): è causata dal gruppo B. E’ caratterizzata da un improvviso dolore al petto, talvolta preceduto da malessere, cefalee e anoressia. Il dolore al petto può essere bilaterale o soprasternale ed è acuito dal movimento; in circa la metà dei casi è accompagnato da dolori addominali. I sintomi durano dai 2 giorni alle 2 settimane ma la guarigione è spontanea. Miocardite: è una malattia piuttosto grave causata dal gruppo B (B 1-5). È caratterizzata da una grave infiammazione del tessuto muscolare cardiaco (endocardio e miocardio) e della sua sierosa (pericardio). L’infezione può essere fatale nel neonato mentre nell’adulto causa danni permanenti al cuore. Sembra che la sintomatologia sia ulteriormente aggravata dall’esercizio fisico, dal consumo di alcool e durante la gravidanza; generalmente la malattia è più grave nell’uomo che nella donna. I bambini affetti da miocardite si muovono generalmente molto poco e spesso sviluppano una progressiva cianosi (colorazione blu della pelle delle unghie e delle labbra causata da una scarsa ossigenazione dei tessuti).
Malattie oculari: Congiuntivite acuta emorragica: è causata dal gruppo A. Consiste in una alterazione della vista, in una eccessiva sensibilità alla luce ed in un arrossamento progressivo delle sclere che presentano anche piccole aree emorragiche. Infezioni respiratorie Sindromi gastrointestinali: essendo il tratto gastrointestinale principale sito di replicazione del virus; l’infezione può essere associata a rari casi di diarrea.
Altre: Diabete mellito di tipo 1: alcune analisi sierologiche suggeriscono che ci sia una connessione tra questa malattia e infezioni da CVB 3 e 4 avvenute in passato. Chronic fatigue syndrome: sembra che l’infezione da CVB possa essere associata alla sintomatologia caratterizzata da dolore muscolare, ridotta tolleranza all’esercizio fisico, sintomi ipotalamici, confusione mentale.
Meningiti: causate dal gruppo B e dal gruppo A (A2, 4, 7, 9, 10).
Encefaliti.
DIAGNOSI DI LABORATORIO
Il virus viene solitamente isolato da secrezioni del cavo orale nei primi giorni di malattia o dalle feci nelle prime settimane. Tuttavia esistono altri possibili fluidi corporei in cui il virus può essere isolato come le secrezioni nasali o il liquido cefalorachidiano. Il campione viene inoculato in colture tissutali o in topi neonati. Nella coltura tissutale l’effetto citopatico appare in 5-14 giorni, mentre nei topini, i segni della malattia appaiono in 3-8 giorni se si tratta di CVA e in 5-14 giorni se si tratta di CVB.
I diversi tipi di virus sono stati identificati in base alle variazioni nella mobilità elettroforetica delle loro proteine quando sono analizzati con l’elettroforesi mono- o bidimensionale.
I primi anticorpi appaiono abbastanza presto nel corso della malattia, tendono ad essere specifici per il virus infettante e persistono per un buon numero di anni. Quelli che sono in grado di fissare il complemento scompaiono invece in circa 6 mesi.
Gli anticorpi del siero possono essere ricercati con tecniche di immunofluorescenza,usando colture di cellule infettate. Comunque i test sierologici sono difficili da effettuare a causa della molteplicità dei tipi di virus; hanno quindi significatività solo quando il siero è stato isolato da uno specifico paziente o durante una epidemia.
Le tecniche più comunemente utilizzate per identificare il virus si avvalgono dell’utilizzo della PCR che richiede solo piccoli frammenti del genoma virale. In realtà nel caso del Coxsackie si utilizza una versione alterata in quanto la PCR deve adattarsi alla peculiare configurazione genetica del virus. Si tratta infatti della Reverse Transcription PCR
Nella diagnosi di infezioni a carico di organismi adulti è stato utilizzato anche il dosaggio degli enzimi epatici in quanto il virus può spesso causare delle infiammazioni epatiche.
Sierotipi: Esistono 6 sierotipi di Coxsackie B e ben 23 tipi di Coxsackie A; si pensa che dagli 8 ai 16 di questi siano importanti per l’uomo. Del gruppo B, il CVB3 e il CVB5 hanno dimostrato essere causa di persistente infezione dei tessuti vascolari umani.
EPIDEMIOLOGIA
I virus del gruppo Coxackie sono stati riscontrati in tutto il mondo, infatti sono stati isolati anticorpi contro vari coxsackie virus in sieri raccolti da persone di tutto il mondo.
Il tipo di Coxsackie virus riscontrato più frequentemente in un periodo di 8 anni (1967-1974) è il tipo A9,A16,B3 e B5 negli USA; ovviamente in altre aree altri tipi possono predominare. Nel 1987 e nel 1989 il sierotipo più comune fu il B4, mentre nel 1988 fu il B3.
Dallo studio del siero di 363 pazienti affetti da miocardite provenienti da ospedali di tutto il mondo, effettuato per collegare la malattia all’infezione da Coxsackie, è emerso che non esistono differenze di incidenza tra uomini e donne (p>0.05) mentre la differenza di incidenza tra gruppi di persone al di sotto dei 15 anni e gruppi di età superiori è significativamente più rilevante (p<0.05).
I Coxsackie virus si incontrano prevalentemente durante l’estate o nel primo autunno, tra l’altro i bambini colpiti sviluppano anticorpi che fissano il complemento proprio d’estate a dimostrazione del fatto che il virus colpisce in questo periodo.
L’esposizione familiare è molto importante nell’acquisizione dell’infezione da Coxsackie; una volta che il virus è entrato in una casa tutte le persone suscettibili si infettano, anche se non tutte sviluppano la malattia.
Ad esempio nella faringite vescicolare solo il 30% degli individui sviluppano lesioni del cavo orale, altri presentano lievi malattie febbrili senza lesioni alla gola.
Dal momento che il Coxsackie presenta molte analogie agli Echo- e Polio virus possono spesso svilupparsi nello stesso ospite umano contemporaneamente.
L’infezione colpisce soprattutto i bambini al di sotto dei 4 anni, in quanto, non essendo mai stati esposti al virus, presentano una maggiore vulnerabilità. Inoltre il virus possiede una notevole capacità di mutazione, che è la diretta responsabile degli scoppi epidemici: ogni 2-5 anni il CVB produce un nuovo modello che attacca appunto i bambini che non possiedono ancora immunità specifica.
I virologi della North Carolina University e gli esperti della nutrizione dell’Agriculture Research Service hanno riscontrato che il virus (che negli USA infetta venti milioni di persone) diventa mortale nelle persone (e negli animali) che presentano deficit di Selenio e Vitamina E. Infatti la mancanza di questi due elementi indebolisce il sistema immunitario che non è più in grado di combattere il virus. Per questo motivo l’adeguato apporto di Vitamina E e Selenio impedisce al virus di mutare e di diventare mortale.È stato suggerito che almeno il 70% della popolazione sia stata esposta al virus che infetta le cellule cardiache e che almeno la metà di esse abbia avuto episodi di miocardite asintomatica. Studi dell’OSM (1975-1985) hanno dimostrato che il CVB ha la più alta incidenza di infezioni cardiache di tutti i virus. Infatti il 3% delle persone che mostrano cardiomiopatia sono stati infettati dal CVB 3. Per questo motivo gli enterovirus sono considerati i più probabili agenti eziologici di IDC (idiopatic dilated cardiomyopathy) ed insufficienza cardiaca.
Prevenzione:
evitare il contatto con persone malate coprire naso e bocca nel tossire e starnutire lavare bene le mani soprattutto dopo essere stati in bagno lavare e disinfettare tutti gli oggetti che sono stati a contatto con le feci o con le secrezioni del cavo orale. TERAPIA
Essendo il Coxsakie un virus non è utilizzabile alcuna terapia antibiotica; per questo motivo si è cercato di usare in terapia dei farmaci antivirali utilizzati in passato contro altri virus tra cui l’Acyclovir (un farmaco usato contro l’Herpes Simplex). L’utilizzo di questo farmaco ha riportato alcuni successi in pazienti infettati da CVA 16 nel 1996, ma lo studio sull’efficacia del farmaco non è stato ancora concluse. Infatti si è scoperto che altri fattori sono coinvolti nella malattia soprattutto gli Interferoni, quelle citochine rilasciate da cellule infettate dirette a cellule sane per proteggerle.
Il vero “tallone di Achille ” del Coxsackie virus è la sua termolabilità,(è infatti denaturato a 56 gradi centigradi) e la sua sensibilità a certi agenti come la luce ultravioletta la formalina e il cloro. Questi potrebbero essere usati come armi contro il diffondersi della malattia, unitamente alle più comuni norme di prevenzione.
Dal momento che non esistono altri farmaci specifici per il virus, la restante parte della terapia è esclusivamente sintomatica. Si consiglia l’uso di Acetaminophen per la febbre ed il dolore oppure altri antidolorifici.
VACCINI
Attualmente non esiste ancora un vaccino per il Coxsackie, infatti tra le infezioni da enterovirus l’unica verso la quale è disponibile un vaccino è la poliomielite. Alcuni studiosi hanno però riscontrato una possibile predisposizione genetica nei bambini affetti da infezione da CVB3 che non è stata ancora dimostrata. I ricercatori potrebbero inoltre essere in grado di trovare nel genoma virale il bersaglio di un sistema immunitario potenziato in modo da poter creare un vaccino.
SISTEMA IMMUNITARIO E COXSACKIE VIRUS
È universalmente noto che il sistema immunitario è essenziale per il controllo e la protezione dal Coxsakie virus; è pertanto importante stabilire quali siano le relazioni tra il virus e il nostro sistema immunitario. La teoria classica prevede che nel momento in cui il virus penetra nel nostro organismo venga subito individuato dal sistema di riconoscimento antigenico. Nello stesso momento però il virus mima la struttura antigenica delle proteine delle cellule cardiache e talvolta ne altera addirittura la struttura. Quando questo accade il sistema immunitario reagisce nel modo sbagliato, perché oltre ad indurre la produzione di anticorpi che distruggono il virus, scatena anche una risposta leucocitaria contro le cellule cardiache.
Esiste però un’altra teoria secondo cui sarebbe lo stesso virus,e non i leucociti, ad attaccare le cellule del miocardio. La teoria si basa sul fatto che passa troppo poco tempo tra l’inizio dell’infezione e il presentarsi delle lesioni cardiache. Per quanto riguarda il perché della localizzazione cardiaca i ricercatori suggeriscono che il virus presenti una affinità tissutale proprio per quel distretto. È stato inoltre dimostrato che il virus si moltiplica nella milza dove spesso persiste per 7-12 giorni i dopo aver raggiunto il picco al terzo -quarto giorno.
Il virus si localizza prevalentemente nelle zone B-dipendenti grazie ad una proteina siero-dipendente, ed in zone non B-dipendenti senza alcuna influenza da parte della proteina sierica testata; il tutto è comunque legato alla presenza di una alta carica virale nella milza. Il virus è inoltre in grado di alterare la produzione di anticorpi.